腸道糞便微生物與結(jié)直腸癌有何關(guān)聯(lián)？
結(jié)直腸癌是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一。近年來，隨著生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變以及人口老齡化，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢，其中年輕結(jié)直腸癌發(fā)病率的上升尤為顯著。值得注意的是，年輕結(jié)直腸癌中僅有1/4患者有明確的家族遺傳變異，這部分人群有可能通過遺傳篩查實現(xiàn)早篩。但是，其余年輕患者因為未達到篩查年齡而不被作為常規(guī)結(jié)直腸癌篩查對象，同時也不是遺傳性腸癌提前篩查對象，發(fā)現(xiàn)時常常已經(jīng)到進展期或者晚期。因此，研究年輕結(jié)直腸癌發(fā)病機制并制定新的篩查策略是全球腫瘤醫(yī)生亟需解決的難題。
近年來，腸道微生物與結(jié)直腸癌的發(fā)病的關(guān)系備受關(guān)注。國內(nèi)外多個大型隊列研究相繼揭示與結(jié)直腸癌發(fā)病密切相關(guān)的腸道微生物特征，及其在結(jié)直腸癌早篩中的潛力。然而，這些研究主要針對結(jié)直腸癌全人群，年輕患者的比例較低，少有以年輕結(jié)直腸癌為對象的研究。因此，進一步以年輕結(jié)直腸癌患者為研究對象，探索年輕患者的腸道微生物特征，有望為年輕結(jié)直腸癌發(fā)病機制提供新的線索。
本研究納入并分析了就診于中山大學(xué)腫瘤防治中心的460例腸癌患者（包括167例年輕腸癌，占比36.3%）的糞便宏基因組數(shù)據(jù)以及復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院公開發(fā)表的200例糞便宏基因組數(shù)據(jù)。雖然兩個中心的標(biāo)本存在地域和實驗技術(shù)的偏差，但其分析結(jié)果共同揭示了與結(jié)直腸癌相關(guān)聯(lián)的菌群特征。四個細菌物種一致性地富集在年輕腸癌和老年腸癌中，包括Clostridium symbiosum（共生梭菌）、Hungatella hathweayi（哈撒韋梭菌）、Parvimonas micra（微小單胞菌）、Peptostreptococcus stomatis（口腔消化鏈球菌）。這四個細菌在既往研究中已被多次報道與結(jié)直腸癌關(guān)聯(lián)。
四個細菌物種在年輕和老年結(jié)直腸癌中表現(xiàn)出一致性的富集信號
具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum,Fn）是結(jié)直腸癌與腸道微生物研究中熱度最高的一個細菌。研究者利用高深度宏基因組數(shù)據(jù)，在菌株層面對Fn及其近源物種動物梭桿菌（Fusobacterium animalis,Fa）進行了深度解析，發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌患者的糞便中Fa的出現(xiàn)率和相對豐度都高于Fn。既往研究表明，F(xiàn)n可以通過粘附蛋白附著到宿主細胞，引起DNA損傷。fadA基因是粘附蛋白的一個編碼基因，被稱為毒力因子。在僅含有Fn或Fa的CRC患者中，研究者發(fā)現(xiàn)fadA基因的含量沒有差異，表明Fn和Fa菌株很可能都攜帶有fadA毒力因子。
腸癌患者糞便中Fn及Fa菌株與毒力因子fadA的關(guān)系
最后，研究者整合本中心以及其他公開的結(jié)直腸癌糞便宏基因組數(shù)據(jù)，總共1922份標(biāo)本，使用機器學(xué)習(xí)方法分別構(gòu)建針對年輕和年老腸癌的分類器，并驗證分類效果。基于不同訓(xùn)練樣本集的分類器，對年輕腸癌和老年腸癌都具有優(yōu)秀的預(yù)測效果。這一發(fā)現(xiàn)進一步突顯了糞便微生物在結(jié)直腸癌（尤其是年輕腸癌）篩查中的巨大潛力。
基于腸道微生物宏基因組的結(jié)直腸癌分類器對年輕和老年腸癌的判別效果
這一研究成果拓寬了我們對結(jié)直腸癌與腸道微生物關(guān)系的理解，并進一步顯示了糞便微生物在結(jié)直腸癌篩查中的潛在應(yīng)用價值。未來，腸道微生物有望成為年輕人結(jié)直腸癌風(fēng)險的早期預(yù)警工具。
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