母體腸道微生物代謝產(chǎn)物在子癇前期發(fā)病機制中的作用
母體腸道微生物代謝產(chǎn)物在子癇前期發(fā)病機制中的作用腸道是人體最大的免疫器官，擁有100萬億微生物細胞的復雜群落，微生物群可能通過參與消化、營養(yǎng)物質(zhì)吸收、塑造黏膜免疫反應和合成或調(diào)節(jié)大量潛在生物活性化合物影響生理過程。不同的腸道微生物產(chǎn)生不同種類的酶，對腸道中不同營養(yǎng)物質(zhì)進行氧化分解，產(chǎn)生的代謝衍生物可以進入血液循環(huán)并發(fā)揮重要生理作用。正常妊娠過程中Th2及相關(guān)細胞因子IL-4、IL-10占主導地位，而子癇前期孕婦中Th1及其相關(guān)細胞因子IL-6、腫瘤壞死因子和干擾素均增加。
此外，子癇前期孕婦中促炎Th17與Treg細胞比例增加，血清中IL-17和自然殺傷細胞亞群不平衡。對子癇前期孕婦而言，腸道微生物失調(diào)，LPS、SCFAs、TMAO等異常代謝產(chǎn)物水平顯著變化，對子癇前期的病理生理產(chǎn)生重要作用，為子癇前期的治療提供了潛在靶點。
1.LPS：也稱為內(nèi)毒素，是革蘭陰性菌外膜的結(jié)構(gòu)化合物，主要來自擬桿菌。在腸道屏障功能遭到破壞時，血液中LPS升高，通過激活Toll樣受體4誘導全身性炎癥，與血脂異常、胰島素抵抗、非酒精性脂肪性肝病和心血管疾病有關(guān)。
研究發(fā)現(xiàn)子癇前期孕婦血漿和糞便中LPS均升高，在胎盤循環(huán)和滋養(yǎng)層細胞中促炎細胞因子（腫瘤壞死因子-α和IL-6）增加，而抗炎細胞因子（IL-10和IL-4）減少，LPS水平升高可能與在子癇前期孕婦中觀察到的低度炎癥有關(guān)。
經(jīng)LPS處理的妊娠大鼠的收縮壓和蛋白尿增加，同時這些子癇前期樣大鼠胎盤中Toll樣受體4和磷酸化p38絲裂原活化蛋白激酶水平升高，導致炎性因子IL-6和單核細胞趨化蛋白-1的異常過度表達，以及滋養(yǎng)細胞侵襲和螺旋動脈重塑的缺陷，可能是導致子癇前期和LPS誘導的子癇前期樣癥狀的潛在機制。
2.SCFAs：SCFAs如乙酸、丙酸和丁酸是結(jié)腸中膳食纖維氧化分解產(chǎn)生的細菌代謝物，為腸上皮細胞提供重要的能量來源。醋酸鹽是大多數(shù)腸道細菌的凈發(fā)酵產(chǎn)物，而丁酸鹽和丙酸鹽是由更特定的細菌種類產(chǎn)生的。產(chǎn)生丁酸的細菌包括毛螺菌科（糞球菌屬、真桿菌屬）、瘤胃球菌科（普拉梭菌）、丹毒絲菌科等。產(chǎn)生丙酸的細菌如韋榮球菌屬、阿克曼菌等。SCFAs在宿主代謝中很重要，是產(chǎn)生能量、脂肪生成、糖異生和膽固醇合成的底物。除了作為代謝底物，SCFAs還可以作為信號分子發(fā)揮調(diào)節(jié)血壓的作用。SCFAs通過2種機制（G蛋白偶聯(lián)受體的激活和組蛋白脫乙酰酶的抑制）作用于白細胞和內(nèi)皮細胞。此外，SCFAs調(diào)節(jié)多種白細胞功能，包括細胞因子（腫瘤壞死因子-α、IL-2、IL-6和IL-10）、類花生酸和趨化因子（例如單核細胞趨化蛋白-1和CINC-2）的產(chǎn)生。子癇前期患者的腸道菌群失調(diào)，產(chǎn)生SCFAs的細菌（如阿克曼菌）和SCFAs顯著減少。阿克曼菌和丙酸、丁酸通過調(diào)節(jié)胎盤內(nèi)巨噬細胞的自噬和M2極化，從而抑制炎癥，并通過改善螺旋動脈重構(gòu)，緩解高血壓、蛋白尿等子癇前期癥狀。且阿克曼菌、顫桿菌和SCFAs組成的標記集，可以用于預測子癇前期。研究表明母體腸道微生物群的耗竭會限制胎盤生長并損害胎盤血管化。SCFAs中乙酸鹽和丙酸鹽可刺激培養(yǎng)的內(nèi)皮細胞管形成，并預防微生物群缺陷小鼠的胎盤血管化異常。亦表明SCFAs缺乏在子癇前期形成過程中具有潛在作用。
3.TMAO：腸道菌群代謝含有甲胺的營養(yǎng)物質(zhì)如膽堿、卵磷脂和L-肉堿，生成三甲胺，在肝臟中的黃素單氧合酶進一步加工成TMAO。TMAO水平與心血管事件風險和心血管疾病患病率相關(guān)。子癇前期患者TMAO水平及其源菌豐度顯著升高，且與子癇前期的臨床進展呈正相關(guān)。糞便微生物群移植實驗結(jié)果顯示，接受子癇前期患者糞便微生物菌群移植的小鼠出現(xiàn)了典型的子癇前期癥狀，氧化應激和炎癥損傷增加，TMAO抑制劑3，3-二甲基-1-丁醇逆轉(zhuǎn)了這些癥狀，也改善了模型小鼠的妊娠結(jié)局。在機制上，TMAO通過調(diào)節(jié)炎癥和氧化應激相關(guān)信號通路，影響血管內(nèi)皮細胞的遷移和血管生成，以及滋養(yǎng)細胞的遷移和侵襲，從而促進子癇前期的進展。探討腸道菌群和TMAO在子癇前期進程中的作用和機制，為探索子癇前期的發(fā)病機制和治療靶點提供了新的思路。
4.膽汁酸：膽汁酸的產(chǎn)生需要3大類細菌酶——膽鹽水解酶、羥甾體脫氫酶和膽汁酸誘導操縱子的參與。膽鹽水解酶已在幾個微生物屬中被鑒定出來，包括雙歧桿菌、梭狀芽孢桿菌、腸球菌、李斯特菌、乳酸桿菌和擬桿菌。羥甾體脫氫酶已在布勞特菌屬、梭狀芽孢桿菌屬等中鑒定出來。攜帶膽汁酸誘導操縱子的細菌屬于梭菌屬。膽汁酸是調(diào)節(jié)心血管功能的信號分子，與分布于心血管系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)中的膽汁酸受體結(jié)合，主要導致血管舒張，并發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。有研究發(fā)現(xiàn)孕婦血清總膽汁酸水平與子癇前期和妊娠期高血壓顯著相關(guān)，但其中機制還需進一步研究。5.維生素K2：甲基萘醌類即維生素K2，由腸道微生物合成，是一種心血管和代謝性疾病的預防因子。妊娠期高血壓患者中，甲基萘醌類合成較少，其缺乏可能導致血管病變和血壓升高。
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