腸道微生物競(jìng)爭(zhēng)有限資源，加速抗生素的發(fā)現(xiàn)
人類的腸道內(nèi)平均含有大約100萬億個(gè)細(xì)菌，這些微生物為了生存而競(jìng)爭(zhēng)有限的資源。賓夕法尼亞大學(xué)工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院生物工程系助理教授César de la Fuente說：“這是一個(gè)非常激烈的環(huán)境。所有這些細(xì)菌共存的同時(shí)也在互相競(jìng)爭(zhēng)。而這種環(huán)境恰恰能夠激發(fā)微生物產(chǎn)生新的機(jī)制。”
在這種沖突中，de la Fuente實(shí)驗(yàn)室看到了新抗生素的潛力，如果腸道內(nèi)的細(xì)菌為了生存必須發(fā)展出新的策略，那么為什么不利用這些策略來對(duì)抗它們呢？
在一項(xiàng)新的研究中，de la Fuente實(shí)驗(yàn)室和斯坦福大學(xué)的Ami S.Bhatt教授對(duì)近2000人的腸道微生物組（gut microbiome）進(jìn)行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)了數(shù)十種潛在的新抗生素。相關(guān)研究結(jié)果于2024年8月19日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Mining human microbiomes reveals an untapped source of peptide antibiotics”。
de la Fuente認(rèn)為生物學(xué)是一種信息源。“一切都是代碼，”他說，“如果我們能夠開發(fā)出一種算法來解讀這些代碼，就能極大地加速抗生素的發(fā)現(xiàn)。”近年來，de la Fuente實(shí)驗(yàn)室因其在各種意想不到的地方發(fā)現(xiàn)候選抗生素而受到關(guān)注，包括已滅絕生物如尼安德特人和長(zhǎng)毛象的遺傳信息，以及利用人工智能分析大量細(xì)菌遺傳物質(zhì)的工作。
他們的目標(biāo)之一是分析全球生物信息，作為抗生素和其他有用分子的來源。他們不再依賴傳統(tǒng)的采集土壤或水樣并從中提取活性化合物的方法，而是利用基因組、宏基因組和蛋白質(zhì)組中的大數(shù)據(jù)。這使得他們能夠以更快的速度發(fā)現(xiàn)新的抗生素。
考慮到細(xì)菌的快速進(jìn)化，de la Fuente和他的合著者假設(shè)，一個(gè)充滿競(jìng)爭(zhēng)的環(huán)境，例如人類的腸道，可能是無數(shù)未被發(fā)現(xiàn)的抗菌化合物的寶庫(kù)。“當(dāng)資源稀缺時(shí)，生物學(xué)才會(huì)真正展現(xiàn)出其創(chuàng)新的一面，”de la Fuente說。
研究團(tuán)隊(duì)專注于肽，即氨基酸短鏈，這類物質(zhì)之前被證明有潛力成為新的抗生素。他們通過計(jì)算分析了超過40萬種蛋白質(zhì)，利用人工智能讀取遺傳密碼，并通過訓(xùn)練來預(yù)測(cè)哪些遺傳序列可能具有抗菌特性。
論文的第一作者，de la Fuente實(shí)驗(yàn)室的助理研究員Marcelo D.T.Torres指出，“這些分子的構(gòu)成與傳統(tǒng)意義上的抗生素不同。我們發(fā)現(xiàn)的這些化合物構(gòu)成了一個(gè)新的類別，它們的獨(dú)特性質(zhì)將有助于我們理解和擴(kuò)展抗菌劑的序列空間。”
當(dāng)然，這些預(yù)測(cè)需要通過實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證。在篩選出數(shù)百種候選抗生素后，研究團(tuán)隊(duì)選擇了78種進(jìn)行實(shí)際細(xì)菌測(cè)試。在合成這些多肽之后，他們讓細(xì)菌培養(yǎng)物接觸到每種多肽，并觀察哪種肽能成功抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。此外，他們還在動(dòng)物模型中測(cè)試了這些候選抗生素。
結(jié)果表明超過一半的肽有效，即它們抑制了有益或有害細(xì)菌的生長(zhǎng)，而主要候選抗生素prevotellin-2的抗感染能力與FDA批準(zhǔn)的抗生素多粘菌素B相當(dāng)，顯示出人類腸道微生物組可能蘊(yùn)藏著未來可用于臨床治療的抗生素。
Bhatt評(píng)論道，“prevotellin-2的活性與我們最后防線之一的多粘菌素B相當(dāng)，這個(gè)發(fā)現(xiàn)讓我感到十分驚訝。這表明，從人類微生物組中挖掘新型抗菌肽，對(duì)于科學(xué)家、醫(yī)生以及患者來說，是一條極具前景的道路。”
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