重新建立腸道菌群的定殖抗性，抵御有害細(xì)菌
腸道的微生物群，也稱腸道菌群，具有地方外來病原菌定殖的能力，稱為定殖抗性。近年來抗生素治療導(dǎo)致微生物多樣性喪失，削弱了腸道菌群的定殖抗性，使得細(xì)菌病原體肺炎克雷伯菌等有害病原菌侵入腸道并大量增殖。因此重新建立腸道菌群的定殖抗性是成為了當(dāng)前一個(gè)重要的臨床目標(biāo)。
來自芝加哥大學(xué)的Eric G.Pamer在Nature上報(bào)道了一則題為：Gut microbes fend off harmful bacteria by depriving them of nutrients的新聞，概述了來自日本慶應(yīng)義塾大學(xué)的Munehiro Furuichi發(fā)表在Nature上題為Commensal consortia decolonize Enterobacteriaceae via ecological control的文章。Furuichi等將人類糞便移植到無菌鼠的腸道中，使無菌鼠接受微生物并在腸道中建立定殖抗性，隨后引入肺炎克雷伯菌來識(shí)別獲得定殖抗性的無菌鼠。在此基礎(chǔ)上，F(xiàn)uruichi等從樣本中培養(yǎng)出了能夠提供定殖抗性的31株細(xì)菌菌株，并測(cè)試了它們?cè)隗w內(nèi)抑制肺炎克雷伯菌和其他腸桿菌科定殖的能力，結(jié)果表明其抑制能力與糞便移植效果相同。隨后Furuichi等將31株菌株打散重組，發(fā)現(xiàn)將菌群的菌株種類降低到18種后，仍能夠保持最大的定殖抗性，由此Furuichi等將其命名為F18-mix。
Furuichi等發(fā)現(xiàn)F18-mix抑制來抑制肺炎克雷伯菌的定殖能力不需要受體小鼠具有完整的免疫系統(tǒng)。通過對(duì)肺炎克雷伯菌在腸道定殖過程中的基因表達(dá)進(jìn)行特征分析，發(fā)現(xiàn)與碳水化合物和氨基酸代謝有關(guān)的基因得到了表達(dá)，并且當(dāng)F18-mix與肺炎克雷伯菌共同施用時(shí)，該基因的表達(dá)明顯減弱。
Furuichi等評(píng)估了小鼠糞便中的碳水化合物水平，在缺乏腸道微生物的小鼠中葡萄糖酸鹽濃度很高，但在含有F18-mix的小鼠中葡萄糖酸鹽濃度顯著降低，說明F18-mix具有降低葡萄糖酸鹽濃度的作用。除此之外，在食物中添加葡萄糖酸鹽可以逆轉(zhuǎn)F18-mix帶來的定植抗性(圖1)。
除此之外，F(xiàn)uruichi等發(fā)現(xiàn)缺乏GntR蛋白的肺炎克雷伯菌更容易被F18-mix清除，F(xiàn)uruichi等發(fā)現(xiàn)GntR能夠正向調(diào)節(jié)葡萄糖胺的代謝，因此GntR蛋白缺失可能會(huì)降低肺炎克雷伯菌代謝葡萄糖胺的能力，從而提高了F18-mix定殖抗性的效率。腸道菌群的定殖抗性機(jī)制取決于飲食、免疫和微生物群組成等因素，甚至與在腸道中的位置有關(guān)。Furuichi等通過實(shí)驗(yàn)證明葡萄糖酸鹽雖然在含氧量低的結(jié)腸中被F18-mix耗盡，但在相對(duì)含氧量較高的小腸中持續(xù)存在。目前尚不清楚其中的原因。
這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于理解腸道微生物群落如何與病原體相互作用，以及如何利用這些相互作用來開發(fā)新的治療策略具有重要意義。
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